Именно тогда Депп увлёкся музыкой. Впервые музыка заинтересовала его ещё в Оуэнсборо, когда он посещал церковь со своим дядей. Во Флориде мать подарила Деппу гитару, на которой он сам научился играть. Вскоре он вступил в группу «Детки», выступавшую во Флоридских ночных клубах. В возрасте 16 лет Депп бросил школу, желая посвятить свою жизнь музыке. В поисках удачи, группа переехала в Лос-Анджелес. Сейчас Депп играет в группе «Пи», совсем недавно прошёл открытый концерт этой группы. Ещё одним увлечением Джонни является рисование, он был автором обложки альбома группы. Также Депп увлекается литературой, одним из его любимых авторов можно назвать Джека Керуака, творчество которого сильно повлияло на мировосприятие Джонни в подростковом возрасте.

В 20 лет Депп женился на гримёрше Лори Анне Алисон, которая была на пять лет старше его. Она познакомила Джонни с Николасом Кейджем. Кейдж уговорил Деппа встретиться с его агентом, которая устроила ему пробы на роль в фильме «Кошмар на улице Вязов», что и стало первой актёрской работой Деппа. Однако на первом месте для него все равно оставалась музыка, он надеялся, что фильм станет хорошим подспорьем к его творчеству, но, вопреки надеждам Деппа, группа распалась. Далее Депп появился в ряде телевизионных шоу. На съёмках фильма «Эдвард руки-ножницы» Депп познакомился с Вайноной Райдер, с которой они впоследствии обручились.

В 1994 году у Деппа завязался роман с фотомоделью Кейт Мосс. Карьера Деппа в кино шла в гору. Расставшись с Мосс в 1998 году, Депп знакомится с французской певицей и актрисой Ванессой Паради и переезжает во Францию. У пары двое детей — дочь Лили-Роуз Мелоди и сын Джек. Имеет виллу на Юге Франции возле Сан-Тропе, дом в Лос-Анджелесе и небольшой особняк недалеко от Бата.

В 2004 году за роль Капитана Джека Воробья в блокбастере Пираты Карибского моря: Проклятие «Чёрной жемчужины» Джонни был номинирован на Оскар. Вторую номинацию он получил в 2005 году за главную роль в фильме «Волшебная страна».

У Джонни Деппа есть именная звезда на Аллее славы в Голливуде №7020. Депп был трижды номинирован на Оскар и шесть раз на Золотой Глобус. В 1999 году получил награду "Honorary César" во Франции. В 2007 году был награждён Золотым Глобусом за главную роль в потрясающем фильме "Суинни-Тодд: демон-парикмахер с Флит Стрит", но, к сожалению, вручение премий сорвалось из-за забастовки сценаристов в Голливуде.